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Revista chilena de neuro-psiquiatría

versión On-line ISSN 0717-9227

Rev. chil. neuro-psiquiatr. vol.49 no.3 Santiago  2011

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-92272011000300004 

REV CHIL NEURO-PSIQUIAT 2011; 49 (3): 243-250

ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN

Encefalopatía inducida por ácido valproico: serie de siete casos

Valproic acid-induced encephalopathy: series of seven cases

Álvaro Soto V.¹ y Darío Ramírez C.²

¹Departamento de Ciencias Neurológicas Campus Oriente, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. 
²Servicio de Neurología, Hospital del Salvador.

Dirección para correspondencia

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Resumen

Introducción: La encefalopatía inducida por ácido valproico (AV) es una complicación infrecuente caracterizada por disminución del nivel de conciencia, déficits neurológicos focales, enlentecimiento cognitivo, vómitos, somnolencia y letargia, con o sin hiperamonemia. El electroencefalograma (EEG) muestra enlentecimiento difuso. Los hallazgos EEG, las manifestaciones clínicas y la hiperamonemia tienden a normalizarse con la suspensión del AV. Pacientes y Métodos: Se presenta una serie de 7 pacientes que desarrollaron encefalopatía por AV, en el Servicio de Neurología del Hospital del Salvador, entre 2003 y 2010. Se detallan dos casos clínicos ilustrativos. Resultados: La serie está compuesta por 5 mujeres y 2 hombres. Cinco pacientes desarrollaron hiperamonemia (amonemia sobre 50 μg/dl). El promedio de edad fue de 55 años (37 a 82 años). Las dosis de AV fueron de 375 a 2.000 mg (promedio = 903). La latencia entre el inicio o ajuste significativo del AVfue de 3 días hasta 16 años y un mes. Todos los pacientes presentaban daño orgánico cerebral. La politerapia con fenobarbital, fenitoína y carbamazepina fue significativa. El patrón de EEG más frecuente fue el enlentecimiento difuso. Una paciente de 82 años desarrolló actividad pseudoperiódica sugerente de un status epilepticus no convulsivo. En todos los pacientes hubo normalización clínica, de laboratorio y del EEG con la suspensión del AV.Conclusiones: La encefalopatía inducida por ácido valproico es una reacción adversa reversible pero potencialmente fatal que requiere un alto índice de sospecha. El daño orgánico cerebral y la politerapia parecen ser importantes factores de riesgo para su producción.

Palabras clave: Encefalopatía, ácido valproico, hiperamonemia, encefalopatía hiperamonémica, electroencefalograma.

Introducción

El ácido valproico (AV) es un fármaco de amplio espectro utilizado en un gran número de trastornos epilépticos, tanto en niños como en adultos^1,2. Aparte de esta indicación clásica, el AV se utiliza en algunas patologías psiquiátricas como el trastorno bipolar y el trastorno esquizoafectivo, además en el tratamiento del dolor neuropático y en la profilaxis de migraña¹. Aunque generalmente es bien tolerado, ha sido asociado con muchos efectos adversos, algunos relacionados a la dosis, y otros, de carácter idiosincrático¹. Los efectos adversos neurológicos, entre los que se incluyen mareos, incoordinación, alteración de la marcha y diplopía, se relacionan frecuentemente con las concentraciones séricas del AV, y revierten con la reducción o discontinuación del fármaco¹. Las reacciones idiosincráticas afectan a los sistemas hematopoyético, hepático y digestivo, y no se relacionan con los niveles séricos de AV¹. La mayoría de las reacciones adversas son leves y transitorias. Sin embargo, pueden producirse reacciones graves como: hepatoxicidad, encefalopatía, trastornos de la coagulación, pancreatitis y supresión de la médula ósea³.

Se han descrito tres formas de encefalopatía en niños y adultos tratados con AV: una encefalopatía producida por el efecto tóxico directo del AV, con altos niveles séricos de AV pero con amonio normal; una encefalopatía hiperamonémica y una encefalopatía con función hepática alterada^3,4. La encefalopatía hiperamonémica inducida por AV es una complicación infrecuente caracterizada por disminución del nivel de conciencia, déficits neurológicos focales, enlentecimiento cognitivo, vómitos, somnolencia y letargia². El electroencefalograma (EEG) muestra enlentecimiento difuso^2,5. Los hallazgos del EEG, las manifestaciones clínicas y la hiperamonemia tienden a normalizarse con la suspensión del AV².

Se considera que el mecanismo principal de la encefalopatía inducida por AV es el efecto directo sobre algunos neurotransmisores³. El AV puede disminuir la síntesis de glutamina mediante la inhibición de la glutamina sintetasa, contribuyendo a la generación de la hiperamonemia. Otro mecanismo posible es la toxicidad neuronal directa mediante el aumento de las concentraciones intracelulares de glutamato y de amonio en los astrocitos, que puede conducir a una injuria neuronal potencial y a edema cerebral⁶. Hasta un 20% de pacientes asintomáticos tratados con AV pueden desarrollar una hiperamonemia leve³. Varias publicaciones informan de un mayor riesgo de encefalopatía en pacientes que combinan AV con otros anticonvulsivantes, especialmente con topiramato⁷.

Presentamos una serie de 7 pacientes con encefalopatía inducida por ácido valproico. Se analizan sus características clínicas, de laboratorio y patrón EEG.

Pacientes y Métodos

Se analiza una serie de 7 pacientes que desarrollaron una encefalopatía inducida por AV, en el Servicio de Neurología del Hospital del Salvador, Santiago de Chile, entre 2003 y 2010. Los pacientes se presentaron con compromiso de conciencia, pruebas de función hepática dentro de rangos normales y EEG con un patrón encefalopático caracterizado por enlentecimiento difuso (Figura 1). Hubo mejoría clínica, del EEG y de los exámenes de laboratorio con la suspensión del AV. Las características de los pacientes se resumen en la Tabla 1. Además, presentamos in extenso, dos casos representativos de encefalopatía hiperamonémica inducida por AV.

Caso 3

Mujer de 36 años con antecedente de epilepsia focal secundaria a meningitis en la infancia, infarto hemisférico izquierdo con hemiparesia braquiocrural derecha espástica y retardo mental. Se encontraba en tratamiento con fenobarbital (FNB) 200 mg/ día y fenitoína (FNT) 400 mg/día. Por aumento de la frecuencia de crisis (40 crisis tónicas al día), se inició AV el 20/07/2007. Tres días más tarde ingresó al Servicio de Urgencia del Hospital del Salvador por compromiso de conciencia. Estaba recibiendo 750 mg de AV al día. Al ingreso se encontraba vigil espontánea, emitía lenguaje escaso con fluencia disminuida y comprendía órdenes simples. El resto del examen no presentaba alteraciones. El EEG del 25/07/07 mostró una lentitud difusa severa de 1 a 3 cps, de amplitud 50 a 100 μν, sobre la cual se superponían ritmos más rápidos de 4 a 5 cps de menor amplitud y ocasional aparición de trenes de ondas a 2 cps rítmicas de pendiente aguda en posterior izquierdo. ALT/AST estaban en 20 y 17 U/L, respectivamente. La amonemia se encontraba en 200,1 μg/ dl el 24/07 y ascendió a 398,5 μg/dl al día siguiente. El nivel de AV fue de 50 μg/ml. Se suspendió el AV con recuperación completa del nivel de conciencia. El EEG de control (30/07/2007) mostró una franca mejoría de la actividad de fondo. Fue dada de alta el 9/08/2007 en buenas condiciones, con indicación de FNT 100 mg cada 12 horas y FNB 50 mg/día.

Mujer de 82 años con antecedente de hipertensión arterial crónica, accidente cerebrovascular isquémico parietal derecho en 2008 y fibrilación auricular sin anticoagulación oral. Ingresó el 24/02/2010 por un cuadro de inicio súbito de debilidad del hemicuerpo izquierdo y anartria con recuperación completa en pocos minutos. La tomografía computada de cerebro mostró un infarto parietal derecho antiguo. Del examen neurológico de ingreso destacó una dificultad para la inversión de series complejas y una disartria leve. Además de una hemianopsia homónima izquierda y una paresia facial periférica izquierda antigua. Presentaba una monoparesia braquial izquierda mínima, con plantar derecho flexor e izquierdo

extensor, y una hemihipoestesia FBC izquierda superficial. El EEG del 26/02/2010 mostró ondas angulares de amplitud reforzada y complejos de onda aguda-onda lenta, en central y temporal medio derecho. Se inició AV 250 mg/día el 5/03/2010. El 15/03/2010 se encontraba recibiendo 375 mg/ día de AV, se constató una disminución del nivel de conciencia, estaba vigil a la voz, bradipsíquica, parcialmente orientada témporo-espacialmente, no invertía series simples. También se pesquisó asterixis. No presentaba otros déficits. El EEG mostró una actividad pseudoperiódica caracterizada por la repetición de ondas agudas paroxísticas difusas con una frecuencia de 2 cps, que se mezclaba a izquierda, con fragmentos de una actividad theta rápida de baja amplitud (Figura 2). Se planteó el diagnóstico de un status epilepticus no convulsivo. La amonemia fue de 144 μg/dl. GOT/GPT de 20 y 17 U/L, respectivamente. Se suspendió el AV, se cargó con 900 mg de fenitoína por sonda nasogástrica y se inició levetiracetam 500 mg cada 12 horas. Se objetivó una mejoría progresiva del nivel de conciencia y desaparición de la asterixis. El EEG de control (26/03/2010) mostró una asimetría por lentitud a derecha, máxima en temporal (en rango theta), sin signos primarios de epilepsia.

Resultados

La serie de casos consiste en 5 mujeres y 2 hombres. El promedio de edad fue de 55 años (37 a 82 años). Las dosis de AV fueron de 375 a 2.000 mg (promedio = 903). Cinco pacientes cursaron con hiperamonemia (amonemia mayor a 50 μg/dl). La latencia entre el inicio o ajuste significativo del AV fue de 3 días hasta 16 años y un mes. Todos los pacientes presentaban daño orgánico cerebral: secuela de traumatismo encéfalo-craneano, demencia, secuela de meningitis bacteriana, antecedente de drogadicción, esclerosis hipocampal y enfermedad cerebrovascular. En relación a la politerapia, 4 pacientes estaban tomando concomitantemente fenobarbital (57%), 4 con fenitoína (57%) y 2 con carbamazepina (29%). El patrón de EEG más frecuente fue el enlentecimiento difuso del ritmo de fondo. El caso 7 presentó un trazado con actividad pseudoperiódica compuesto de ondas agudas que se repetían a intervalos de 0,5 segundos sobre toda la convexidad. Estas anomalías fueron interpretadas como sugerentes de un status epilepticus no convulsivo. En todos los casos hubo normalización clínica, de laboratorio y del EEG con la suspensión del AV. Ninguno de los pacientes fue tratado con carnitina.

Discusión

El AV es un fármaco ampliamente utilizado en neurología y psiquiatría, que usualmente es bien tolerado^1-3. El AV tiene numerosas interacciones con otros fármacos y entre sus reacciones adversas más severas se encuentran daño hepático, pancreatitis, teratogenicidad, trombocitopenia e hiperamonemia⁸. En 1980, Coulter y Allen reportaron el primer caso de hiperamonemia, con función hepática normal en un niño con epilepsia tratado con AV^9,10.

Se han descrito tres formas de encefalopatía en niños y adultos tratados con AV: encefalopatía como efecto tóxico directo del AV, con niveles séricos elevados de AV pero con amonio normal^3,4; encefalopatía hiperamonémica^2,3,9,11 y encefalopatía con función hepática alterada³. La encefalopatía hiperamonémica por AV es una complicación infrecuente caracterizada por disminución del nivel de conciencia, déficits neurológicos focales, enlentecimiento cognitivo, vómitos, somnolencia y letargia^1,2. El EEG característico muestra signos de severa encefalopatía con enlentecimiento difuso continuo, predominancia de actividad theta y delta, ocasionales estallidos de actividad rítmica delta frontal intermitente (FIRDA), y ondas trifásicas^2,5. La etiopatogenia no se conoce completamente, aunque la hiperamonemia ha sido postulada como la principal causa del síndrome clínico^2,12. El aumento de la amonemia se debe a varios mecanismos, el más importante parece ser la inhibición de la carboilfosfato sintetasa-I, que es la enzima que inicia el ciclo de la urea^2,6.

La politerapia con fenitoína o carbamazepina, y especialmente con fenobarbital y topiramato, parece contribuir también a la hiperamonemia^2,11,13. La hiperamonemia conduce a un aumento de la glutamina a nivel cerebral que produce hinchazón de los astrocitos y edema cerebral^2,6. Se considera generalmente que el principal mecanismo de producción de la encefalopatía inducida por AV es el efecto directo sobre algunos neurotransmisores³. El AV puede disminuir la síntesis de glutamina mediante la inhibición de la glutamina sintetasa, y de esta manera, contribuir a la hiperamonemia³. Otro mecanismo posible es la toxicidad neuronal directa inducida por las concentraciones intracelulares aumentadas de glutamato y de amonio en los astrocitos que pueden conducir a una injuria neuronal potencial, y quizás, a edema cerebral^3,6.

La prevalencia de hiperamonemia en estudios retrospectivos va de un 70 a un 100%, y en estudios transversales varía de un 16 a 100%, si se considera como hiperamonemia el doble del nivel basal¹². Debido a la elevada prevalencia de hiperamonemia en pacientes en tratamiento con AV parece innecesario medir la amonemia en individuos asintomáticos y sólo estaría justificada en pacientes con signos de un proceso encefalopático agudo¹². La encefalopatía hiperamonémica por AV es más frecuente en pacientes con deficiencia de carnitina o alteraciones enzimáticas congénitas del ciclo de la urea^4,11. Otro factor de riesgo es el retardo mental³. El tratamiento con suplementos de carnitina puede conducir a una respuesta clínica favorable debido a la deficiencia de carnitina inducida por AV^2,4,8. Varios estudios sugieren el valor potencial de la L-carnitina oral para revertir la deficiencia de carnitina o prevenir su desarrollo como reacción adversa al uso de AV⁴.

El efecto inductor de crisis convulsivas de los fármacos antiepilépticos puede ser una reacción paradojal o ser el resultado de una encefalopatía inducida por anticonvulsivantes, como en el caso del AV¹⁴. Velioglu y cols describieron el caso de una mujer de 19 años que desarrolló un status epilepticus no convulsivo (SENC) secundario a AV¹⁴. En el caso 7 tenemos la sospecha que la paciente presentó una encefalopatía hiperamonémica por AV que evolucionó a un SENC.

La acción más importante en el manejo de esta encefalopatía es suspender el AV. También se recomienda minimizar la producción endógena de amonio¹¹, el catabolismo proteico, la ingesta de nitrógeno y su absorción con lactulosa, administrar sustratos que faciliten la remoción del amonio por vías alternativas como la L-carnitina, y eventualmente el uso de diálisis¹¹.

Se ha reportado hiperamonemia sin relación a la dosis diaria de AV o a la duración del tratamiento^6,14, debido a que esta reacción adversa parece ser idiosincrática, y por lo tanto, difícil de predecir. La encefalopatía por AV puede desarrollarse incluso en pacientes que previamente toleraban el AV, en quienes reciben dosis bajas o al iniciar el tratamiento, con niveles séricos bajos o elevados, o en quienes se inicia un nuevo FAE. Por ejemplo, la paciente del caso 6 presentó una encefalopatía posterior al uso de AV por más de 16 años. En este sentido, la medición de la amonemia podría ser útil en la detección de la encefalopatía hiperamonémica inducida por AV en pacientes con factores de riesgo como comorbilidad, bajo peso o politerapia¹⁴.

La serie que presentamos coincide con otras presentadas en la literatura médica. A nuestro conocimiento, es la serie más extensa y detallada reportada en Chile. También nos parece necesario destacar que los dos casos más severos (3 y 7) ocurrieron en forma precoz (3 y 10 días respectivamente) y con dosis muy bajas de AV. Por otra parte, este sería el primer reporte en Chile, de un SENC desencadenado por el uso de ácido valproico.

Conclusiones

-La encefalopatía inducida por ácido valproico es una reacción adversa reversible pero potencialmente fatal que requiere un alto índice de sospecha.
-El daño orgánico cerebral y la politerapia parecen ser importantes factores de riesgo para su producción.
-Una encefalopatía hiperamonémica por ácido valproico, en forma excepcional, pudiese inducir el desarrollo de un status epilepticus no convulsivo.

 

RFERENCIAS

Formato Documento Electrónico(APA)

Soto V, Álvaro, & Ramírez C, Darío. (2011). Encefalopatía inducida por ácido valproico: serie de siete casos. Revista chilena de neuro-psiquiatría, 49(3), 243-250. Recuperado en 15 de julio de 2013, de http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0717-92272011000300004&lng=es&tlng=es. 10.4067/S0717-92272011000300004.

Recibido: 11/03/2011 Aprobado: 10/07/2011.

Correspondencia: Dr. Alvaro Soto Venegas Salvador 2111, Depto. 307. Ñuñoa, Santiago de Chile. Fono: 56-2-9197172 E-mail: alvaro_soto@vtr.net

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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.129 n.9 Santiago set. 2001

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872001000900011 

Encefalopatía hepática crónica: rol de niveles sanguíneos elevados de manganeso y su relación con lesiones en ganglios basales en la resonancia magnética nuclear de cerebro. Chronic hepatic encephalopathy is  associated whith high serum manganese  levels and basal ganglia hyperintensities.  Report of one case Marcelo Miranda C, Luis Caballero E.

Chronic hepatic encephalopathy (CHE) is a disabling complication of chronic liver failure and porto-systemic shunt.The pathogenesis of CHE remains unclear but increased levels of ammonia are a basic feature. Several clinical and experimental observations support a role for manganese (Mn) in the pathogenesis of this disorder. Increased blood levels of Mn have been described in patients with CHE and this could lead to its accumulation on the basal ganglia and characteristic hyperintensities of basal ganglia as seen on magnetic resonance imaging (MRI) of the brain. We report on the clinical features and characteristic radiologic findings of a patient who presented with the neurologic syndrome of CHE and who had very high blood levels of Mn in the absence of an occupational exposure to this metal. Our report supports the hypothesis that Mn has a role in the pathogenesis of CHE and also suggests that brain MRI is a useful marker of the brain metabolic repercusion due to CHE (Rev Méd Chile 2001; 129: 1051-5).
(Key-words: Ammonia; Hepatic encephalopathy; Magnetic resonance imaging; Manganese)

Recibido el 14 de marzo, 2001. Aceptado el 23 de abril, 2001. 
Departamento Neurología. Hospital Clínico de la Universidad de Chile. Santiago de Chile.

Encefalopatía hepática y encefalopatía porto-sistémica son términos usados indistintamente para describir un complejo síndrome neurosiquiátrico asociado con daño hepático agudo o crónico, shunt porto-sistémico, o generalmente la presencia de ambos¹.

La encefalopatía hepática crónica (EHC), también conocida como degeneración hepatocerebral adquirida, es la forma de encefalopatía hepática más infrecuente y con un peor pronóstico en cuanto a recuperabilidad^2,3. La EHC consiste en manifestaciones neurológicas de curso crónico debido al compromiso del sistema nervioso central (SNC), destacando los síntomas de deterioro cognitivo y alteraciones conductuales asociadas a trastornos del movimiento. De estas últimas manifestaciones se han descrito parkinsonismo, temblor postural y acción, mioclonías como la característica asterixis y el corea³.

La fisiopatología de la EHC aún no está aclarada, se ha postulado que hay disfunción de la neurotransmisión dopaminérgica, glutamérgica y gabaérgica provocada por niveles tóxicos de amonio¹. Sin embargo, también existe evidencia clínica que favorece un rol en su patogenia para el metal manganeso (Mn). En 1991 Kulisevsky y cols⁴junto a Inoue y cols⁵ describieron la presencia de hiperintensidades simétricas en los ganglios basales visualizadas sólo en la secuencia T1 de la resonancia magnética de cerebro (RNM) en pacientes con falla hepática crónica. Imágenes similares se han descrito en pacientes con atresia biliar6, en sujetos sometidos a nutrición parenteral⁷ y en personas con exposición ambiental a Mn^8,9. La desaparición posterior de estas imágenes luego de trasplante hepático¹⁰, cese del aporte de Mn parenteral¹¹ y de tratamiento de la toxicidad respectivamente, han hecho postular que el depósito de Mn en el SNC sea el causante de estas lesiones^8,12,13.

Se presentan las manifestaciones clínicas y hallazgos característicos en la RNM de cerebro de una paciente que inicia su enfermedad con síntomas neurológicos y cuyo estudio reveló la presencia de una EHC y niveles sanguíneos marcadamente elevados de Mn.

CASO CLÍNICO

Mujer de 51 años, sin antecedentes de patología neurológica o hepática, personal y familiar, y sin exposición ambiental a tóxicos, consulta por presentar hace 1 año progresiva lentitud en quehacer diario y alteración de la marcha con inestabilidad. Se asociaban también disartria y temblores de acción y sacudidades musculares en reposo (mioclonías) que afectaban a extremidades superiores. La familia la describe olvidadiza y con desorientación temporoespacial. No refiere ingesta de drogas ni alcohol. En el examen general destacaba una leve ictericia de escleras, sin evidencias de visceromegalias al examen abdominal ni estigmas cirróticos. En el examen neurológico destacaba una lentitud en respuestas con marcada disartria, desorientación temporoespacial, retenía sólo 2 objetos de 3. En la prueba Mini Mental obtuvo un puntaje de 22 (normal > 27). Se observó también asterixis en las extremidades superiores y ocasionales mioclonías generalizadas en reposo. La marcha era atáxica. No presentaba signos piramidales. Se apreciaba una bradikinesia generalizada con una marcha sin braceo, facie hipomímica y leve rigidez en rueda dentada bilateral. No se observó anillo de Kayser-Fleischer. Se solicitaron inicialmente un electroencefalograma estándar que mostró una lentitud generalizada y una RNM de cerebro cuya principal alteración es la presencia de hiperintensidades de señal visibles sólo en las secuencias T1 en ambosglobus pálidos en forma simétrica, afectando en menor grado mesencéfalo (Figuras 1 y 2). A raíz de este hallazgo se solicitó amonio arterial cuyo valor fue: 207 uMol/lt (valor normal 9-33 uMol/lt) lo que confirmó presencia de encefalopatía hepática o la existencia de un shunt portosistémico. Las pruebas hepáticas solicitadas mostraron: bilirrubina total 1,2 mg/dl (rango normal hasta 1,1 mg/dl), fosfatasas alcalinas 150 U/l (rango normal 65-306), transaminasa oxalacética 35 U/l (rango normal 10-31), transaminasa pirúvica 25 U/l (rango normal 9-36), albuminemia de 4,5 g/dl (rango normal 3,5-5,0 g/dl), proteinemia 7 g/dl (rango 6,7-8,7), gammaglutamiltransferasa 20 U/l (rango: 7,5-39) y una protrombina de 65%. La ecotomografía abdominal reveló un hígado de tamaño levemente disminuido con signos sugerentes de cirrosis. Se observó una esplenomegalia leve con signos de hipertensión portal con una vena esplénica aumentada de tamaño y tortuosa. La determinación de antígeno hepatitis B, C, anticuerpos antimitocondriales, antinucleares y anti-ENA fue negativa. Está pendiente la realización de biopsia hepática.

FIGURA 1. A	FIGURA 1. B
Figura 1. A) Secuencia T1 en el plano axial de resonancia magnética de cerebro que muestra lesiones simétricas hiperintensas en globus pálido (flechas). B) Estas lesiones no son visibles en la correspondiente secuencia T2, la que muestra una imagen normal.

Figura 2. A	Figura 2. B
Figura 2. Secuencia T1 en el plano sagital de resonancia magnética de cerebro que muestra lesiones hiperintensas (flechas) en el globus pálido (A), y en la región mesencefálica (B).

No se observó alteración del sistema renal. La creatinina plasmática mostró un valor de 1 mg/dl. La ceruloplasmina mostró un valor de 15 mg/dl (rango normal 20-40 mg%/dl).

Se solicitaron finalmente niveles sanguíneos de manganeso que mostraron un valor de 27 ug/dl (valor referencia < 0,06 ug/dl)¹⁴.

Se inició tratamiento de EHC con régimen hipoprotéico 30 g proteínas, neomicina 2 g al día, lactulosa 30 g al día y enemas evacuantes. La observación al cabo de un mes mostró una leve reducción en el parkinsonismo y en la intensidad de las mioclonías.

DISCUSIÓN

Las manifestaciones clínicas de EHC son heterogéneas pero es importante señalar que pueden presentarse ya sea síntomas neurológicos o de disfunción hepática independientemente el uno de otro y pasar años incluso antes de que sea evidente alguna de la otra manifestación clínica^3,15. Nuestra paciente presentó síntomas neurológicos por período de un año sin evidencia clara de disfunción hepática o portal lo que fue detectado sólo con exámenes. Además, estos pacientes pueden no haber tenido episodios de encefalopatía aguda llegando al coma en ningún momento de la evolución como así ha ocurrido en el caso presentado y en los comunicados por Jog y Lang³ y Lewis y cols¹⁵. La presencia de una grave disfunción hepática tampoco es necesaria para la aparición de este cuadro siendo en estos casos más relevante la presencia de un shunt portosistémico^3,4,15. En nuestra paciente las pruebas hepáticas estaban prácticamente normales y disponemos de evidencia ecográfica pero no histológica de la presencia de una cirrosis bien compensada y sin una causa clara; clínicamente parece más relevante en nuestro caso el grado de hipertensión portal y shunt secundario como también lo describe Jog y Lang en uno de sus 3 casos³.

La EHC es considerada actualmente como una ruptura en la comunicación glía-neurona debido a los cambios inducidos por el amonio¹⁶. Este último provoca un desequilibrio entre la neurotransmisión excitatoria (mediada por glutamato) y la inhibitoria (mediada por el ácido gama-aminobutírico o GABA) con predominio de ésta última¹. El aumento de actividad inhibitoria es debida a aumento de niveles de benzodiazepinas endógenas, aumento de liberación sináptica de GABA y una mayor actividad de receptores benzodiazepínicos debida al amonio¹. El amonio cerebral es metabolizado en los astrocitos por la enzima glutamina sintetasa, la acumulación de glutamina en estas células puede contribuir a la presencia de edema y daño celular debido a falla energética^1,3,17. Finalmente la presencia de amonio también puede inducir una depleción dopaminérgica en los ganglios basales del SNC¹⁸.

Se ha postulado también un rol para el metal manganeso en la patogenia de EHC. Este metal es excretado mayoritariamente por vía biliar por lo cual al haber disfunción hepática o shunt portosistémico es posible que se produzca un aumento de sus niveles sanguíneos y depósito en el SNC. El Mn tiene una especial afinidad por el sistema extrapiramidal compuesto fundamentalmente por los ganglios basales. tales como los núcleos pálidos, putamen, caudado, sustancia nigra en mesencéfalo^8,19. Mn sería neurotóxico ya sea a través de depleción de dopamina, daño excitotóxico mediado por glutamato o estrés oxidativo⁸.

La evidencia más clara del rol de Mn la proporcionó Krieger y col⁸ quienes en 1995 estudiaron 10 enfermos cirróticos en etapa avanzada a través de la determinación de niveles sanguíneos de Mn, haciendo una correlación con la intensidad de la señal en los ganglios basales, y comparando con sujetos controles sin disfunción hepática. En 3 pacientes lograron además estudiar post-mortem la concentración tisular de Mn en los diversos núcleos basales. Estos autores obtuvieron una correlación directa entre la intensidad de señal en la RNM de cerebro y la elevación de niveles sanguíneos de Mn, determinando además una significativa elevación de la concentración tisular de Mn comparado con los sujetos control. Pujol y cols. estudiaron 77 pacientes con disfunción hepática crónica severa de distinta etiología y candidatos para trasplante hepático, lograron determinar la presencia de las lesiones ya descritas en la RNM en 75% de ellos y correlacionar directamente con la severidad de la falla hepática¹⁰.

Las características lesiones hiperintensas en ganglios basales se correlacionan no sólo con la severidad de la disfunción hepática, también con la severidad de la encefalopatía^8,10. Sin embargo, estas lesiones pueden ya estar presentes en etapas subclínicas, lo que ha sugerido su utilidad potencial como marcador radiológico precoz de la repercusión cerebral anticipando su aparición¹⁰. Estas lesiones se caracterizan por su simetría, su aparición sólo en la secuencia T1 y no en la correspondiente secuencia T2 de RNM (Figura 1), y parecerían ser específicas de enfermedad hepática crónica, no habiéndose descrito en otros cuadros clínicos¹⁰.

No está aclarado si estas hiperintensidades de las estructuras basales cerebrales en la EHC indican realmente una intoxicación crónica por Mn o son un reflejo de mecanismos de adaptación⁸. Una mayor actividad de los mecanismos encargado de neutralizar el amonio, como es la enzima glutamina sintetasa, presente en los astrocitos, aumenta la demanda de Mn a quién utiliza como cofactor^1,8, este hecho podría explicar estas lesiones en los ganglios basales y otras estructuras subcorticales.

El análisis de la experiencia clínica comunicada en la literatura y el caso clínico presentado, favorece la hipótesis que el metal manganeso se deposita en los ganglios basales en el SNC como consecuencia de una encefalopatía hepática o porto-sistémica, y que este metal pueda tener un rol en la patogénesis de este cuadro. La importancia potencial de esta asociación radica en la posibilidad del uso de terapia quelante como agente terapéutico para prevenir o lograr revertir las manifestaciones neurológicas de la EHC en forma similar a lo que ocurre por ejemplo con el uso de quelantes del cobre en la enfermedad de Wilson²⁰.

REFERENCIAS

Formato Documento Electrónico(APA)

Miranda C, Marcelo, & Caballero E, Luis. (2001). Encefalopatía hepática crónica: rol de niveles sanguíneos elevados de manganeso y su relación con lesiones en ganglios basales en la resonancia magnética nuclear de cerebro. Revista médica de Chile, 129(9), 1051-1055. Recuperado en 15 de julio de 2013, de http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-98872001000900011&lng=es&tlng=es. 10.4067/S0034-98872001000900011.

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Revista Española de Enfermedades Digestivas

versión impresa ISSN 1130-0108

Rev. esp. enferm. dig. v.100 n.10 Madrid oct. 2008

http://dx.doi.org/10.4321/S1130-01082008001000007 

PUNTO DE VISTA

Actualización en el tratamiento de la encefalopatía hepática

Update on the management of hepatic encephalopathy

R. García Martínez y J. Córdoba Cardona

Servicio Medicina Interna-Hepatología. Hospital Vall d'Hebron. Departamento de Medicina. Universitat Autònoma de Barcelona. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD). Barcelona

Dirección para correspondencia

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Introducción

La encefalopatía hepática (EH) es un síndrome que incluye un espectro amplio de manifestaciones neurológicas y psiquiátricas, secundarias al efecto tóxico sobre el sistema nervioso de sustancias que en condiciones normales son eliminadas por el hígado (1). Aunque este principio fisiopatológico es sencillo, en él intervienen muchos elementos que afectan el metabolismo de las toxinas, la entrada de estas en el sistema nervioso central o su propio mecanismo lesivo. Además, se ha observado un efecto sinérgico entre varias de ellas sobre el estado mental. La realización de ensayos clínicos que demuestren la eficacia de los diversos tratamientos propuestos se ha visto dificultada por cómo estos múltiples factores pueden influir en la evolución de la EH (2). La mayoría de las recomendaciones terapéuticas se basan en conceptos derivados de estudios experimentales y de observaciones clínicas escasamente documentadas (3).

En los últimos años ha cobrado un interés renovado el papel del amoniaco en el desarrollo de la EH. Se conoce mejor su metabolismo en pacientes con cirrosis hepática (4) y se han propuesto nuevos mecanismos por los que se explica la disfunción cerebral (5). En la actualidad se están investigando una serie de moléculas que afectan al metabolismo del amoniaco y que podrían tener un papel en la terapéutica.

Fisiopatología

La EH sucede como consecuencia de la exposición del cerebro a sustancias tóxicas por un fracaso en su eliminación hepática (6) (Fig. 1). Esto puede ocurrir por lesión del parénquima hepático o por la existencia de derivaciones portosistémicas. En ambos casos, múltiples sustancias del territorio venoso portal alcanzan la circulación sistémica. De todas ellas, se cree que el amoniaco es la más importante. El amoniaco procede mayoritariamente del intestino, en donde se genera tras el metabolismo de los productos nitrogenados de la dieta, la acción de la flora intestinal y el metabolismo de la glutamina por la glutaminasa intestinal. El 90% es metabolizado en el hígado dando lugar a la síntesis de urea que sufre posteriormente eliminación renal. En situación de cirrosis hepática, la contribución de otros órganos a la eliminación de amoniaco puede ser muy importante, destacando el papel del músculo esquelético, por su capacidad para la síntesis de glutamina (4). Una vez que el amoniaco atraviesa la barrera hematoencefálica es metabolizado a glutamina en el interior del astrocito, una reacción que consume mucha energía y podría conllevar estrés oxidativo y disfunción celular. La disfunción astrocitaria podría producir disfunción neuronal con alteración en la neurotransmisiónb (7). Los principales sistemas de neurotransmisión afectados son el mediado por glutamato (principal neurotransmisor excitador) y el mediado por GABA (principal neurotransmisión inhibidor) (8).

Además del amoniaco existen otros factores que participan en la EH, como el manganeso, una sustancia que se elimina por vía biliar y que se deposita en los ganglios de la base, donde ocasiona un incremento de señal T1 en la resonancia magnética. Otro factor que puede influir es la presencia de benzodiazepinas endógenas, que actúan sobre el receptor GABA. Recientemente ha cobrado especial importancia la inflamación (9). Se ha propuesto que la respuesta inflamatoria puede alterar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica al efecto de diferentes toxinas o exacerbar las alteraciones cerebrales y ser responsable del desarrollo de episodios de encefalopatía hepática aguda en pacientes previamente compensados (10).

Consideraciones clínicas

La EH engloba un amplio espectro de manifestaciones clínicas, de gravedad muy variable, desde formas asintomáticas y sólo detectadas en test neuropsicológicos hasta el coma hepático (1). La mayoría de los pacientes presentan una cirrosis hepática, pero la EH también puede ser secundaria a trastornos de la vascularización hepática sin lesión del parénquima. En función de las manifestaciones neurológicas se pueden distinguir cuatro formas.

1. Encefalopatía hepática aguda. Es la forma más típica. Se caracteriza por una disminución brusca del nivel de conciencia, habitualmente asociada a un factor precipitante. El tratamiento del episodio de EH se dirige fundamentalmente a corregir el factor precipitante. Si se corrige sin que se altere la función hepática, el paciente vuelve a la situación previa al episodio de EH.

2. Encefalopatía hepática crónica. Consiste en la existencia de episodios recurrentes de síndrome confusional o síntomas neurológicos persistentes (ataxia, disartria, temblor). Se ve en pacientes con cirrosis hepática que presentan grandes colaterales porto-sistémicas, bien sean espontáneas, quirúrgicas o secundarias a derivación portosistémica percutánea intrahepática (DPPI). Suele revertir con la oclusión de la colateral (11). En algunos pacientes las manifestaciones son graves y consisten en demencia o mielopatía.

3. Encefalopatía hepática mínima. Corresponde a un trastorno cognitivo que se pone de manifiesto en pruebas neuropsicológicas o neurofisiológicas puesto que los pacientes muestran un aspecto normal en la exploración neurológica estándar (12). Es muy frecuente y afecta a una gran proporción de pacientes con cirrosis hepática. Se relaciona con el grado de insuficiencia hepática, pero también con la edad y la presencia de derivaciones porto-sistémicas. A pesar de su carácter subclínico se ha demostrado que empeora la calidad de vida (13), por lo que se ha propuesto explorar la presencia de encefalopatía hepática mínima mediante la realización de pruebas psicométricas a todos los pacientes con cirrosis hepática.

4. Encefalopatía asociada a colaterales porto-sistémicas sin enfermedad hepática. Es un síndrome infrecuente asociado a colaterales congénitas (14), trombosis portal (15) o derivaciones quirúrgicas, en ausencia de enfermedad hepática parenquimatosa. Si tienen repercusión clínica suele ser en forma de síndrome confusional agudo o alteraciones neurológicas persistentes.

Tratamiento de la encefalopatía hepática

El tratamiento de la EH se dirige a una serie de dianas que determinan la concentración plasmática de las sustancias que tienen un efecto tóxico en el sistema nervioso central. La mayoría de tratamientos se han diseñado para disminuir la concentración plasmática de amoniaco (16). Además de los fármacos que se emplean para la EH, se deben establecer una serie de medidas generales (nutrición, hidratación, aspiración de secreciones, protección de la vía aérea, tratamiento de infecciones, etc.), cuyo beneficio proviene de la experiencia clínica. En muchos casos no existe una explicación de los mecanismos de acción de estas medidas o son independientes de la acción sobre los potenciales tóxicos. Por ejemplo, se conoce bien que la corrección de la infección mejora la encefalopatía hepática precipitada por esta, pero se desconoce si es porque afecta la concentración de amoniaco o si afecta a mediadores de la inflamación.

Los estudios que avalan las recomendaciones terapéuticas son escasos y en gran número adolecen de un buen diseño. Como se ha comentado previamente, el término EH engloba condiciones clínicas muy diferentes, con pronósticos muy variables. Se ha asumido que si se demuestra la eficacia de un tratamiento para una situación clínica (p. ej. EH aguda sin factor precipitante) será válida para otra situación (p. ej. EH mínima), pero ello puede ser falso. Un número importante de estudios ha comparado el tratamiento que se investiga frente a disacáridos no absorbibles, porque han considerado que no era ético compararlo a placebo. Sin embargo, un análisis crítico de los estudios de disacáridos no absorbibles ha llegado a la conclusión que no se ha demostrado su superioridad frente a placebo (3). Por ello actualmente se considera que los estudios con nuevos fármacos deben incluir un brazo con placebo.

Si bien el diagnóstico de la encefalopatía hepática no suele plantear grandes dificultades, su sintomatología es común a un gran número de enfermedades neurológicas con las que se puede confundir. Un número importante de enfermos puede presentar otras formas de lesión neurológica debidas al alcohol o malnutrición, que puede ser difícil de reconocer. Un aspecto controvertido es qué medidas generales deben ser consideradas las estándares. Si bien se considera que el tratamiento de los factores precipitantes es muy importante, lo estudios no suelen presentar el algoritmo empleado para el reconocimiento de los factores precipitantes y cómo se corrigieron.

Disminución en la producción de amoniaco intestinal

La experiencia clínica relaciona el desarrollo de encefalopatía con el contenido de compuestos nitrogenados en el tubo digestivo. Es por ello que los primeros tratamientos se dirigieron a la reducción de la producción de amonio intestinal. Con este propósito se desarrollaron fármacos que disminuyen la producción de amoniaco por la flora intestinal (disacáridos no absorbibles, antibióticos) y se recomendó disminuir la ingesta de proteínas en la dieta. Estas recomendaciones han constituido la base del tratamiento desde hace décadas. Sin embargo, han sido puestas en entredicho ante la constatación que los datos de los estudios que comparaban disacáridos no absorbibles frente a placebo no demostraban la superioridad de estos y que la reducción drástica de proteínas en la dieta no resultaba en una mejoría de la encefalopatía hepática aguda (17).

Disacáridos no absorbibles

Los disacáridos no absorbibles son moléculas constituidas por dos monosacáridos que no pueden ser absorbidas en el intestino delgado, debido a la ausencia de disacaridasas en la mucosa y llegan sin digerir al colon donde son metabolizadas por la flora intestinal sacarolítica. Existen dos preparados: lactulosa (ß-galactosido-fructosa) y lactitol (ß-galactosido-sorbitol). Ambos tienen el mismo mecanismo de acción, que consiste en aumentar la incorporación de productos nitrogenados presentes en la luz intestinal a la flora bacteriana. Su acción se asocia a la consecución de un pH ácido, que se consigue por la generación durante su metabolismo bacteriano de ácidos grasos de cadena corta. Esta acidez desplaza el equilibrio del amoniaco hacia una mayor proporción de ión amonio, al cual resultan impermeables las mucosas. Ello tiene un efecto de atrapamiento que disminuye el paso de amoniaco al compartimento intravascular. Combinado con un efecto catártico, los disacáridos no absorbibles favorecen la expulsión de la flora que ha incorporado productos nitrogenados y se produce un efecto de salida del amoniaco (18). Además, al promover la flora sacarolítica sobre la proteolítica disminuye la proporción de bacterias que contienen ureasa y la formación de amoniaco a partir de urea presente en luz colónica. La consecuencia neta de la administración de disacáridos no absorbibles es una disminución de la concentración de amoniaco plasmático (19). Este mecanismo de acción es compatible con el empleo de fármacos que actúan a otro nivel, como podrían ser los que inhibiesen la acción de la glutaminasa intestinal o favoreciesen la eliminación de amoniaco en forma de urea por la orina. La administración de antibióticos puede eliminar la flora intestinal, que es precisa para que se metabolicen los disacáridos, lo que podría explicar los efectos negativos de la combinación con neomicina observados en un estudio (20). Una manera de comprobar si tiene lugar la metabolización de los disacáridos y por tanto si estos resultan eficaces cuando se combinan con antibióticos, es determinar el pH de las heces, que debe ser próximo a 5. En la práctica no es necesaria la monitorización del pH cuando se administran solos, debido a que este pH se asocia al incremento en el número de deposiciones.

La eficacia clínica de lactulosa y de lactitol es la misma, sin embargo lactitol parece ser tolerado mejor, debido a un mejor sabor y a que produce menos meteorismo (21-23). Existen pocos estudios que comparen los disacáridos no absorbibles con placebo. El análisis combinado muestra que mejora la evolución de la EH. Sin embargo, los resultados no fueron homogéneos y el análisis de los ensayos clínicos de mayor calidad que compararon disacáridos con placebo no encontraron diferencias a favor del grupo de tratamiento. Aunque se ha cuestionado el empleo de disacáridos no absorbibles, cabe destacar que el número de pacientes incluido en estos estudios es muy pequeño (44 pacientes) y que fueron realizados hace más de treinta años. Diversos autores han mostrado su apoyo al uso de disacáridos no absorbibles, que se basa en una larga experiencia de uso y en la demostración experimental de sus efectos sobre el amoniaco (24). Estudios recientes realizados en la India, que son posteriores al metaanálisis, e incluyen un número importante de pacientes han mostrado efectos beneficiosos de lactulosa en la encefalopatía hepática mínima (25,26).

Los disacáridos no absorbibles son fármacos con los que existe una gran experiencia clínica, son bien tolerados y seguros, motivos por los que a pesar de una escasa documentación de su eficacia, siguen considerándose el tratamiento de elección. Se pueden administrar por vía oral (40-90 g/día) en 2 ó 3 tomas al día. La dosis se ajusta hasta conseguir 2-3 deposiciones blandas al día. También pueden usarse en enemas, mezclados con agua. Con el tiempo puede ser necesario aumentar la dosis para mantener el mismo efecto. Pueden producir diarrea por su efecto catártico. Un error, que no es infrecuente en pacientes hospitalizados, es incrementar la dosis de forma excesiva en pacientes que no mejoran, lo cual puede provocar de forma paradójica un empeoramiento de la EH, debido a deshidratación.

Antibióticos

La introducción de antibióticos en el tratamiento de la EH se basa en los efectos de estos sobre la flora intestinal. Inicialmente se planteó que la principal fuente de amoniaco fuese la producción bacteriana, pero esto se rebatió con la demostración de que la ausencia de flora intestinal no prevenía el incremento de amoniaco causado por la insuficiencia hepática (27). Actualmente se considera que existe una contribución de la flora intestinal en determinar la concentración de amoniaco plasmático, pero que esta es menos importante de lo que se había creído. Se ha propuesto que los efectos beneficiosos de los antibióticos no se deban a que eliminen la flora intestinal que produce amoniaco. La neomicina reduce la producción intestinal de amoniaco inhibiendo la actividad de la glutaminasa (28), una enzima cuya actividad está incrementada en los pacientes con cirrosis hepática, lo que podría explicar en parte el incremento de amoniaco plasmático y la aparición de EH en estos pacientes (28). Otro posible mecanismo de acción de los antibióticos en la EH podría ser disminuyendo la traslocación bacteriana, la presencia de productos bacterianos en plasma y la respuesta inflamatoria a estos (29). Diversos datos sugieren que los mediadores de la inflamación pueden afectar la función mental y potenciar los efectos del amoniaco en el sistema nervioso central (30).

El primer antibiótico que se introdujo en la terapéutica fue la neomicina oral (31), un aminoglucósido que al no ser absorbible obviaba la toxicidad renal o auditiva de este grupo de fármacos. Se realizaron diversos estudios que avalaron su eficacia (32). Estos resultados han sido reafirmados por un meta-análisis, que muestra una leve superioridad frente a los disacáridos no absorbibles (3). Además de la neomicina se han propuesto otros antibióticos que podrían ser mas potentes, como el metronidazol o la vancomicina (33). Si bien la experiencia de uso es más limitada (34), existe una preocupación por su potencial efecto tóxico. Estas prevenciones se extienden a la neomicina (35), en especial con su uso prolongado. Por ello la mayoría de autores recomiendan evitar estos compuestos por periodos superiores a seis meses (36).

Un antibiótico que tiene buenas expectativas es la rifaximina (37), un forma no absorbible de la rifamicina. Este fármaco tiene actividad in vitro frente a organismos gram-negativos y anaerobios, y ocasiona una disminución importante de la flora bacteriana pocos días después de iniciado su uso. Su tolerancia es excelente y se ha empleado con éxito en diversos trastornos intestinales, como la diarrea del viajero o la diverticulitis aguda. Al igual que con la neomicina, se ha documentado bien su eficacia en el tratamiento de la EH aguda (38). Se está estudiando su empleo en la prevención de la recidiva y su seguridad a largo plazo. Hasta la actualidad no se ha identificado el desarrollo de mutantes resistentes, como ocurre con la rifampicina, un fármaco de la misma familia.

Medidas dietéticas

Se ha relacionado la EH con el aporte de proteínas en la dieta y la consiguiente producción de amoniaco. De ahí que se haya recomendado la restricción proteica en pacientes con EH. Sin embargo, el hecho que la ingesta de grandes cantidades de proteínas induzca EH, no implica que la restricción proteica mejore su curso. El único ensayo clínico doble-ciego que ha estudiado dos dietas con diferente cantidad de proteínas en la EH aguda observó que no existía una mejoría de la evolución de la EH en el grupo con menor cantidad de proteínas y en cambio presentaban un mayor catabolismo proteico (39).

El metabolismo nitrogenado es complejo y en los últimos años se ha identificado un papel importante de diferentes tejidos, como el músculo esquelético y el riñón (4,40). En este sentido es importante señalar que la cirrosis hepática se acompaña de malnutrición energético-proteica. Debido a que el músculo esquelético contribuye a la eliminación de amoniaco con la síntesis de glutamina, la ganancia de masa muscular podría contribuir a mejorar la encefalopatía hepática. Una dieta hipoproteica, además de haberse asociado a una peor supervivencia (41), puede disminuir la masa muscular y empeorar la EH.

Asimismo estudios experimentales muestran que la eliminación completa de proteínas en la dieta conducen a un incremento del amoniaco plasmático, debido a que se disminuye la actividad de la carbamil-fosfato-sintetasa, un enzima del ciclo de la urea (42).

La recomendación actual es que los pacientes con cirrosis hepática y EH reciban una dieta normoproteica (0,8-1,0 g/kg/d) (43). En los casos con grados importantes de malnutrición se puede conseguir un balance nitrogenado positivo con el incremento de la cantidad de proteínas en la dieta, pero ello debe realizarse con precaución porque las dosis elevadas pueden inducir EH (44).

En cuanto a las características de la dieta (45), se ha observado una superioridad de dietas con proteínas de origen vegetal respecto a las de origen animal. Es posible que este beneficio se deba a que las dietas con proteínas animales son deficitarias en isoleucina y que la dieta vegetal aporte fibra. Por otra parte, los preparados nutricionales ricos en aminoácido de cadena ramificada pueden ser útiles en pacientes con EH crónica. Sus efectos anabólicos y energéticos a nivel muscular podrían favorecer una disminución del amoniaco y un mejor curso clínico (46).

Durante el episodio de EH aguda suele ser necesario evitar la vía oral debido a la disminución de la conciencia. Al principio se emplean suplementos parenterales de glucosa. Al cabo de tres o cuatro días se reinicia la dieta oral sin restricciones en la cantidad de proteínas o se instaura nutrición artificial, preferiblemente por vía enteral. Es importante evitar el ayuno prolongado con ingestas múltiples de cantidades pequeñas (4-6 veces/día), para evitar la neoglucogénesis. Los datos actuales no demuestran ningún beneficio de la infusión de aminoácidos de cadena ramificada en la EH aguda (47). Además debe tratarse el déficit de vitaminas y minerales. En pacientes con cirrosis alcohólica es aconsejable aportar tiamina y en algunos casos zinc.

Corrección de los factores precipitantes

En la mayoría de los casos de EH aguda y en algunos casos de EH crónica recurrente subyace un factor precipitante. Inicialmente puede ser difícil de objetivar por lo que se ha de realizar una búsqueda sistemática de los mismos (Tabla I). Se han de buscar procesos infecciosos intercurrentes, incluida la peritonitis bacteriana espontánea y la bacteriemia espontánea del paciente cirrótico y ante la mínima sospecha se ha de iniciar tratamiento antibiótico empírico. Asimismo se han de buscar alteraciones hidroelectrolíticas y del equilibrio ácido base. Estos son muy importantes puesto que la alcalosis favorece el paso del amoniaco a través de la barrera hematoencefálica y la hipopotasemia aumenta la producción renal de amoniaco. Asimismo, la deshidratación dificulta la excreción renal de productos nitrogenados por lo que debe ser tratada y prevenirse. La hemorragia digestiva, el estreñimiento y la dieta hiperproteica son otros factores que cabe identificar y tratar.

Flumazenilo

El flumazenilo es un antagonista del receptor de las benzodiazepinas en el sistema de neurotransmisión mediado por GABA. Su empleo en la EH proviene de la observación de que algunos pacientes presentan en plasma sustancias que reaccionan con este receptor (48). Estas sustancias pueden corresponder al empleo subrepticio de benzodiazepinas farmacológicas, a las que los pacientes muestran mayor susceptibilidad o benzodiazepinas de origen endógeno, cuya naturaleza no está aclarada todavía (49). Se han realizado diversos estudios que muestran mejoría inmediata de la EH en algunos pacientes. Un metaanálisis que incluye 6 estudios y 641 pacientes demostró una mejoría en el grupo de tratamiento pero el efecto fue transitorio y en un subgrupo de pacientes con buen pronóstico (50). No se pudo demostrar beneficio en la mejoría global ni en la supervivencia. Actualmente se reserva el uso de flumazenilo para los pacientes con EH relacionada con el consumo de benzodiazepinas y para enfermos en coma, en los que podría evitar la necesidad de proteger la vía aérea. Se ensaya una dosis y en caso de respuesta, que ha de ser inmediata, se puede repetir o administrar dosis de mantenimiento.

Oclusión de colaterales portosistémicas

La relación entre colaterales porto-sistémicas y el desarrollo de EH es bien conocido. La oclusión de las mismas podría ser una buena opción terapéutica en pacientes adecuadamente seleccionados (51). Los mejores candidatos son pacientes con EH recurrente, con función hepática relativamente preservada y bajo riesgo de hemorragia por hipertensión portal (52). La técnica de elección en pacientes con cirrosis es por radiología intervencionista, por ser más segura y presentar menos complicaciones que la cirugía. En el caso de las colaterales portosistémicas congénitas debe descartarse previamente la presencia de hipoplasia severa de la vena porta puesto que la oclusión de la colateral podría desencadenar hemorragia digestiva por hipertensión portal.

La DPPI es un recurso terapéutico en pacientes con ascitis refractaria o hemorragia digestiva por varices. Uno de los principales efectos adversos de esta técnica es la aparición de encefalopatía. Suele aparecer en los primeros meses tras el procedimiento en una tercera parte de los pacientes. Los factores de riesgo asociados a la aparición de la misma son: episodios previos de encefalopatía, edad avanzada (> 65 años) y una mala función hepática previa (Child-Pugh C). Se ha propuesto el uso profiláctico de disacáridos no absorbibles o antibióticos sin embargo no se pudo demostrar que su uso disminuya la incidencia de encefalopatía en estos pacientes (53). Por ello no se recomienda el uso de tratamiento preventivo. En casos de episodios de encefalopatía hepática grave tras la colocación de DPPI se debe plantear la colocación de una prótesis de menor calibre valorando el riesgo de hemorragia por hipertensión portal secundario a dicha manipulación (54).

Terapias futuras

Moduladores del metabolismo del amoniaco

Existe una serie de fármacos que están siendo investigados para reducir el amoniaco plasmático a través de diferentes mecanismos. Algunos de ellos han sido empleados con éxito en pacientes con trastornos del ciclo de la urea (55), otros se han desarrollado específicamente para el tratamiento de la EH en pacientes con cirrosis hepática (56).

L-Ornitina L-aspartato (LOLA) es un fármaco con el que existe experiencia en Asia y Latinoamérica (57), que está disponible en Alemania y Austria, pero no se ha comercializado en España. Es una sal que se emplea por vía endovenosa, constituida por dos aminoácidos naturales, que constituyen un sustrato en el catabolismo del amoniaco. Inducen un aumento del metabolismo hepático y muscular del amoniaco a urea y glutamina. Se ha promovido como factor nutricional. Precisaría nuevos estudios que confirmasen su eficacia en la EH.

L-Ornitina fenilacetato es un nuevo fármaco con un doble mecanismo de acción (58). L-Ornitina estimula la síntesis de glutamina en el músculo a expensas de amoniaco. El fenilacetato excreta la glutamina dependiente de la L-Ornitina por la orina. Es un fármaco en fase experimental con resultados positivos en modelos animales.

Los probióticos se han empleado en estudios piloto (59,60) en los que han demostrado una mejoría de la EH. El mecanismo de acción parece que relaciona la disminución de amoniaco plasmática con la colonización de bacterias no productoras de ureasa ácido-resistentes. Sin embargo su uso no se ha generalizado y su papel en la práctica clínica habitual está por definir.

Terapias de detoxificación

La diálisis con albúmina (MARS) se ha propuesto como un sistema sustitutivo de detoxificación en situaciones de insuficiencia hepática aguda grave y en situaciones de hepatopatía crónica con un deterioro agudo grave. Los trabajos publicados tienen muchas limitaciones de diseño (número muy reducido de pacientes, estudios no controlados) sin embargo esta técnica parece ofrecer resultados positivos en cuanto a que mejora la situación hemodinámica, la sintomatología derivada de la hiperbilirrubinemia y la EH. Estos resultados parecen alentar su uso en pacientes viables y como terapia de soporte en pacientes pendientes de trasplante hepático. Se ha realizado un ensayo clínico en pacientes con EH en situación de insuficiencia hepática grave, en el que ha mostrado que es superior al tratamiento estándar (61). La mejoría sobre la EH parece clara, pero al no tener efectos sobre supervivencia queda por definir su papel en la terapéutica.

Agradecimientos

La Dra. Rita García Martínez disfruta de una Beca post-Formación Sanitaria Especializada del Instituto de Salud Carlos III. CIBEREHD está financiado por el Instituto de Salud Carlos III.FRE

REFERENCIA

García Martínez R. , &Córdoba Cardona J.( 2008  )Actualización en el tratamiento de la encefalopatía hepática. Rev. esp. enferm. dig. 100(10), . Recuperado en    2013  Jul  16http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1130-01082008001000007&lng=es.  http://dx.doi.org/10.4321/S1130-01082008001000007.